Article original : Number of autism-linked genes more than triples in new analyses
Traduction :
La liste des gènes fortement associés à l’autisme s’est étendue à 253, selon un nouveau prépublication, qui apporte également un nouvel éclairage sur les liens entre ces gènes et d’autres pathologies, ainsi que sur les voies biologiques qu’ils partagent.
Les gènes portant des variants rares de novo liés à l’autisme, ou plus largement aux troubles neurodéveloppementaux, diffèrent par leurs rôles biologiques et les types de cellules auxquels ils sont associés, comme le suggère un prépublication complémentaire. De plus, un petit sous-ensemble de ces variants a un effet important sur la susceptibilité génétique d’une personne à l’autisme, contrairement aux variants courants — qui, pris individuellement, n’ont qu’un effet minime sur le risque d’autisme, comme le montre une autre prépublication associée.
Dans l’ensemble, ces travaux s’appuient sur une étude phare menée en 2022 par la même équipe, qui avait identifié 72 gènes en recherchant des variations codantes rares chez environ 20 000 personnes autistes. Ces gènes avaient alors été classés soit comme spécifiques à l’autisme, soit comme associés plus largement à des troubles neurodéveloppementaux, les deux groupes étant liés à différentes étapes du développement neuronal. L’étude précédente avait révélé que les gènes liés à la fois à l’autisme et aux troubles neurodéveloppementaux au sens large présentaient une expression plus forte dans les neurones immatures, tandis que les gènes prédominants dans l’autisme étaient plus nombreux dans les neurones excitateurs matures.
La nouvelle étude a identifié 253 gènes contenant des variants de novo liés à l’autisme parmi les séquences d’exome provenant de 62 429 personnes autistes issues de l’Autism Sequencing Consortium et de trois autres cohortes majeures. (Deux de ces cohortes, la Simons Simplex Collection et SPARK, sont financées par la Fondation Simons, qui soutient également The Transmitter.) Ce jeu de données plus vaste a révélé une tendance marquée dans le chevauchement génétique entre l’autisme et d’autres troubles neurologiques, que l’analyse précédente avait déjà laissé entrevoir, explique Michael Talkowski, professeur de neurologie à la Harvard Medical School et chercheur ayant participé à ces prépublications. « Cela nous motive vraiment à essayer de comprendre exactement ce qui est à l’origine de ces associations et ce qui entraîne ces similitudes génétiques entre ces troubles. »
Talkowski et ses collègues ont cherché à établir des associations entre ces gènes liés à l’autisme et la schizophrénie, le trouble bipolaire, l’épilepsie et d’autres troubles neurodéveloppementaux. L’étude a révélé que ces gènes se répartissaient en six groupes en fonction de leur chevauchement avec d’autres pathologies. Les gènes associés uniquement à l’autisme, ou à l’autisme et à la schizophrénie, étaient moins susceptibles de comporter des variants de novo que ceux également impliqués dans les troubles neurodéveloppementaux de manière plus générale.
Ces six groupes pouvaient également être classés en deux catégories plus larges en fonction de leur spécificité à l’autisme. Ces deux groupes présentaient des fonctions différentes : l’assemblage synaptique était plus fréquent parmi les gènes spécifiques à l’autisme, tandis que la régulation transcriptionnelle était plus répandue parmi ceux liés à un éventail plus large de troubles.
Ces deux groupes présentaient également des différences en termes de résultats développementaux : les enfants porteurs d’une variante rare dans un gène lié à de nombreuses pathologies étaient plus susceptibles de présenter des retards de développement et moins susceptibles d’atteindre les étapes clés du développement que ceux porteurs d’une variante dans un gène spécifique à l’autisme.
Ces regroupements sont probabilistes mais non prédictifs, explique Mark Daly, chercheur impliqué dans l’étude et codirecteur du Programme de génétique médicale et des populations au Broad Institute du MIT et de Harvard. « Nous n’en sommes pas encore au stade où les résultats génétiques individuels permettent de prédire avec précision l’évolution de la maladie chez les patients. »
Malgré tout, ces résultats fournissent « des informations concrètes sur les différents sous-types [d’autisme] », explique Carrie Bearden, professeure de psychiatrie et de sciences bio-comportementales à l’Université de Californie à Los Angeles, qui n’a pas participé à ces travaux. Comprendre comment ces groupes de gènes sont liés à différents résultats cliniques « constitue une contribution vraiment importante ».
D’une manière générale, les 253 gènes liés à l’autisme semblent converger vers trois processus biologiques : la régulation génomique, le développement neuronal et la fonction synaptique, comme l’a révélé la deuxième prépublication. Ces gènes sont exprimés avec le plus d’intensité dans le cortex postérieur et dans certains types de neurones en développement, notamment les neurones excitateurs des nouveau-nés, les interneurones immatures et les neurones intratélencéphaliques en cours de maturation.
Les gènes spécifiques à l’autisme ont tendance à être associés aux interneurones immatures, tandis que ceux liés à un éventail plus large de troubles neurodéveloppementaux sont davantage représentés dans les neurones excitateurs.
Ces résultats offrent une vision cohérente de la manière dont un ensemble diversifié de gènes contribue à l’autisme, explique Aaron Besterman, directeur médical au Laura Rodriguez Research Institute of Family Health Centers de San Diego, qui n’a pas participé à l’étude. Bien que des études antérieures aient déjà identifié la régulation génétique et la biologie synaptique comme des fonctions clés parmi les gènes impliqués, ces nouveaux travaux « dressent un tableau plus détaillé de la manière dont les régulateurs du développement pourraient relier ces processus — par exemple, en contrôlant des gènes qui, par la suite, facilitent la communication entre les neurones ».
Dans ce troisième prépublication, l’équipe a modélisé les effets des variants codants de novo à partir des données génétiques de 38 680 personnes autistes, ainsi que de leurs parents et de leurs frères et sœurs non autistes. L’étude a révélé que les variants de novo représentent 3,4 % de la variation de la susceptibilité génétique à l’autisme. Chez les personnes porteuses de variants spontanés, la moitié de cette variance — soit environ 1,7 % — peut s’expliquer par seulement 15 gènes, dont la plupart sont associés à des troubles neurodéveloppementaux graves.
L’étude a également révélé qu’environ 7 % des personnes autistes sont porteuses d’une variante spontanée susceptible d’augmenter le risque de développer cette condition. Les variantes ayant les effets les plus marqués ont tendance à se produire dans des gènes « contraints » — c’est-à-dire ceux qui présentent peu de variation dans la population générale —, les 20 % de gènes les plus contraints représentant environ 90 % de la variation du risque génétique attribuable aux variantes de novo.
De nombreux gènes liés à l’autisme restent à découvrir, y compris environ 25 % des gènes fortement associés à ce trouble, selon les prévisions du modèle. Le rythme des découvertes futures dépend également de la source des données : de nouveaux gènes liés à l’autisme peuvent être découverts plus rapidement si les analyses incluent des personnes autistes présentant une déficience intellectuelle, comme l’a révélé l’analyse prévisionnelle.
Deux de ces articles ont été publiés sur bioRxiv en août, et un autre en septembre.
Ces résultats suggèrent que les chercheurs pourraient maximiser la découverte de gènes en optimisant les sources de nouvelles données génétiques, explique Maria Chahrour, professeure associée de neurosciences au Centre médical Southwestern de l’Université du Texas. « C’est une conclusion pratique et utile pour la conception des futures études. » Mme Chahrour n’a pas contribué à ces prépublications, mais elle a étudié la génétique de l’autisme au sein d’une cohorte d’Afrique de l’Est.
Et le fait que la plupart des personnes autistes ne puissent toujours pas s’expliquer par une variante rare, malgré la liste croissante de gènes impliqués, souligne la nécessité de continuer à investir dans la constitution de bases de données génétiques à grande échelle et d’accorder une plus grande attention aux interactions gènes-environnement, ajoute Mme Chahrour. « Nous devrions également nous attacher à accroître la diversité ancestrale au sein des cohortes afin de combler les lacunes dans l’identification de nouvelles variantes. »
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