Article original : Searching for the biology behind autism’s sex bias
Traduction :
L’autisme est associé à un stéréotype : timide, maladroit, obsédé par la technologie, résolument masculin. C’est une image qui efface les nombreuses filles et femmes autistes, mais qui reflète aussi la réalité : beaucoup plus de garçons que de filles sont diagnostiqués. Plusieurs études estiment que le rapport entre les sexes est d’environ 3 pour 1. Parmi les troubles psychiatriques, seuls les troubles de l’alimentation présentent une répartition plus asymétrique.
Bien que les chercheurs puissent débattre de la question de savoir si les critères de diagnostic de l’autisme caractérisent correctement les filles autistes, ils s’accordent à dire que l’autisme affecte différemment les garçons et les filles. Ce fossé manifeste reste en grande partie inexpliqué.
Un indice majeur est apparu au cours de la dernière décennie : Les filles et les femmes autistes sont porteuses de plus de variantes rares, non héritées – ou de novo – dans les gènes liés à l’autisme que les garçons et les hommes autistes, selon des études répétées ; il en va de même pour les variantes communes liées à l’autisme, selon une étude en attente d’examen par les pairs. Les scientifiques avancent la théorie que les femmes sont “protégées” des effets combinés des gènes liés à l’autisme, de sorte qu’il leur faut un plus grand nombre d’événements génétiques aléatoires pour manifester des traits autistiques.
Mais aussi fiable que soit cette observation de l'”effet protecteur des femmes”, elle laisse subsister une question majeure : Pourquoi les femmes seraient-elles protégées ? De nombreux chercheurs sur l’autisme pensent que la réponse se trouve dans les différences biologiques fondamentales entre les hommes et les femmes – leur composition chromosomique et leurs niveaux d’hormones. En comparant les gènes et les modèles d’expression génétique des hommes et des femmes, autistes ou non, certains scientifiques s’efforcent de découvrir les mécanismes à l’origine de cet effet.
“Étant donné la constance du biais sexuel et de la prévalence de l’autisme, si nous pouvions comprendre les mécanismes responsables de la prédominance masculine des diagnostics d’autisme, nous comprendrions alors quelque chose de vraiment fondamental sur la biologie de l’autisme elle-même”, explique Donna Werling, professeur adjoint de génétique à l’université du Wisconsin-Madison.
Même si les scientifiques réussissent à démêler les racines biologiques et sociales du sexisme de l’autisme, il pourrait s’avérer impossible de le faire, avertissent Werling et d’autres chercheurs. Le diagnostic, qui est en fin de compte un phénomène social, dépend non seulement de la biologie du sexe et de l’autisme, mais aussi des facteurs environnementaux riches et désordonnés qui conduisent à l’expression du sexe et de l’autisme dans un monde social. En outre, les études biologiques sur le rapport de masculinité dans l’autisme ne prennent généralement pas en compte les personnes transgenres ou intersexuées, bien que la communauté des autistes soit extrêmement diversifiée sur le plan du genre. (Pour cette raison, les mots “hommes” et “femmes” sont utilisés dans cet article pour désigner exclusivement les hommes cis et les femmes cis).
“Il s’agit d’un problème très contrariant et de haute dimension, et il est difficile de savoir où l’on va arriver”, déclare John Constantino, professeur de psychiatrie et de pédiatrie à l’université de Washington à St Louis, dans le Missouri. “Mais c’est très important.
À première vue, l’explication la plus simple de l’effet protecteur féminin semble être la constitution chromosomique. Les chromosomes sont en effet à l’origine de toutes les autres différences entre les sexes, notamment en ce qui concerne les hormones, les organes génitaux, la pilosité et même le taux d’hémoglobine. Avec deux copies du chromosome X, les femmes peuvent compenser si elles sont porteuses d’une copie défectueuse d’un gène, alors que les hommes, qui n’ont qu’un X, ne le peuvent pas ; le minuscule chromosome Y ne leur fournit aucune solution de rechange.
Cette différence explique le biais sexuel dans le syndrome de l’X fragile, une maladie rare liée à l’autisme qui est à la fois plus fréquente et plus grave chez les hommes et qui est causée par des mutations dans le gène FMR1, sur le chromosome X. Ces mutations rendent le chromosome X plus fragile et plus vulnérable à la maladie. Ces mutations donnent au chromosome X un aspect “fragile” au microscope, d’où le nom de la maladie. Le syndrome de Rett, qui coïncide souvent avec l’autisme, résulte lui aussi de mutations dans un gène du chromosome X, MECP2. Comme il faut au moins une copie fonctionnelle de MECP2 pour survivre, le syndrome de Rett se manifeste presque exclusivement chez les filles.
On pense que la plupart des cas d’autisme résultent d’une accumulation d’erreurs génétiques dans plusieurs gènes. Mais même dans ces cas, le chromosome X pourrait avoir le mérite de protéger les femmes des effets des mutations : Par exemple, si un gène particulier du chromosome X rend l’autisme moins probable et que les femmes en ont deux copies alors que les hommes n’en ont qu’une, il faudrait davantage de mutations pour que l’autisme se manifeste chez les femmes, ce qui est précisément ce que les scientifiques observent.
Constantino et ses collègues ont cherché un tel gène du chromosome X dans une étude de 2015, mais n’ont rien trouvé. Depuis lors, les chromosomes sexuels ont reçu trop peu d’attention, explique Tychele Turner, professeur adjoint de génétique à l’université Washington de Saint-Louis (Missouri).
Louis, Missouri. “Les gens diront qu’ils ne contribuent pas”, dit Turner. “Mais c’est le cas. En 2019, Tychele Turner et ses collègues ont découvert sept gènes ayant un lien statistiquement significatif avec l’autisme et d’autres troubles neurodéveloppementaux uniquement chez les filles et les femmes ; cinq d’entre eux sont situés sur le chromosome X.
Ces gènes ne sont pas nécessairement responsables de l’effet protecteur de la femelle. Par exemple, les mutations dans DDX3X, un gène qui régule l’ARN et qui a montré l’effet le plus extrême sur le sexe dans l’étude, sont, comme celles dans MECP2, considérées comme fatales pour les embryons mâles.
Mais, selon elle, ces gènes contribuent à démontrer que le chromosome X joue un rôle important dans le sex-ratio de l’autisme.
“Si l’on examine ces gènes et ce qu’ils font, on constate qu’ils régulent souvent d’autres gènes”, explique Mme Turner. Une seule mutation sur le chromosome X pourrait donc avoir des effets suffisamment larges pour contribuer de manière significative à un handicap complexe tel que l’autisme.
Ce qui se trouve en aval des gènes du chromosome X – les modèles d’expression génétique – pourrait également contribuer à expliquer l’effet protecteur de la femme.
“On pourrait imaginer un scénario dans lequel un gène serait plus abondant dans un sexe que dans l’autre”, explique Jessica Tollkuhn, professeur adjoint au Cold Spring Harbor Laboratory à New York. “Et si vous avez une mutation dans ce gène, peut-être que tout va bien, parce que vous avez plus de ce transcrit au départ”. Si, par exemple, les femmes produisent naturellement des niveaux plus élevés d’une protéine liée à l’autisme que les hommes, elles peuvent ne pas ressentir d’effets indésirables si le gène qui code pour cette protéine subit une mutation qui le rend moins efficace.
Werling a cherché des signes de cette tendance en comparant l’expression des gènes liés à l’autisme dans le tissu cortical (la surface ridée du cerveau) d’hommes et de femmes autistes. Elle n’a pas trouvé de différences dans les gènes liés à l’autisme eux-mêmes, mais certains d’entre eux régulent d’autres gènes. Et parmi ces autres gènes, ceux qui étaient régulés à la hausse dans le cerveau des hommes par rapport à celui des femmes l’étaient également dans le cerveau des autistes par rapport à celui des non-autistes, a constaté la chercheuse. Le cerveau des hommes était comme une rivière gonflée par la fonte des neiges : Son niveau élevé ne provoque pas plus de précipitations, mais il signifie qu’une pluie, même modeste, est plus susceptible de provoquer une inondation.
Les différences sont minimes. “Les différences d’expression génétique entre les sexes que nous observons ont tendance à être vraiment subtiles, des changements de faible amplitude qui indiquent des changements légers mais cohérents dans la manière dont certains processus fonctionnent dans le cerveau masculin et féminin”, explique Werling.
Pour Stephan Sanders, professeur de psychiatrie à l’université de Californie à San Francisco, qui n’a pas participé à l’étude de Werling, ces différences, aussi minimes soient-elles, peuvent contribuer au sex-ratio de l’autisme. “Il est concevable qu’un petit changement dans l’ARN – comme un changement de 3 % entre les sexes – puisse suffire à modifier la distribution, entraînant un biais dramatique en fonction du sexe”, explique-t-il.
Si c’est le cas, ces petites différences transcriptionnelles pourraient également indiquer comment ce biais dramatique se produit en fin de compte. De nombreux gènes régulés à la hausse chez les hommes et les autistes sont associés aux astrocytes et à la microglie, deux types de cellules gliales qui aident à soutenir les neurones. La microglie, en particulier, joue le rôle de cellule immunitaire du cerveau. Les résultats obtenus par Werling s’inscrivent donc dans le cadre d’un ensemble croissant de preuves établissant un lien entre l’autisme et le système immunitaire. Mais la raison pour laquelle ces gènes sont régulés à la hausse chez les hommes n’est pas encore claire. Les hommes pourraient simplement avoir plus de cellules gliales, dit-elle, ou leurs cellules individuelles pourraient exprimer plus de protéines liées à la glie.
Au fur et à mesure que de nouvelles données sur le transcriptome cérébral sont devenues disponibles – un processus lent car ces données doivent provenir de cerveaux donnés – Werling et d’autres chercheurs ont réexaminé les différences entre l’expression des gènes corticaux masculins et féminins. Ce qu’ils ont trouvé jusqu’à présent, dit Werling, valide ses conclusions initiales.
Mais une autre équipe a trouvé 12 gènes fortement liés à l’autisme qui sont exprimés de manière différente dans les cerveaux fœtaux masculins et féminins. Selon Mme Werling, la divergence avec ses propres résultats s’explique par une différence majeure entre les deux études : Alors que la sienne s’est concentrée uniquement sur le cortex, siège de compétences complexes telles que la résolution de problèmes et le comportement social, l’autre s’est intéressée à l’ensemble du cerveau. Les différences supplémentaires dans l’expression des gènes liés à l’autisme ne proviennent probablement pas du cortex, mais du tissu sous-cortical, explique-t-elle.
Il s’avère que les régions sous-corticales du cerveau, qui sont responsables de fonctions plus fondamentales, telles que le mouvement et la détection des menaces, présentent des différences spectaculaires entre les sexes. “Les régions sous-corticales riches en récepteurs hormonaux semblent être le lieu de vie du sexe dans le cerveau”, explique Mme Tollkuhn. On pense que les hormones sont à l’origine de la plupart des différences entre les cerveaux masculins et féminins, et qu’elles pourraient donc contribuer à protéger les cerveaux féminins des effets des mutations liées à l’autisme.
Pendant la gestation, les enfants de sexe masculin commencent à sécréter de la testostérone, qui est ensuite convertie en œstrogènes et se lie aux récepteurs d’œstrogènes dans le cerveau. Dans des travaux non publiés, Tollkuhn et ses collègues ont pu suivre la manière dont les œstrogènes provoquent des changements dans l’expression des gènes dans le cerveau de la souris. Dans les cellules sous-corticales qui contenaient la protéine du récepteur des œstrogènes, l’expression des gènes variait de manière significative entre les hommes et les femmes.
“Nous ne savons pas encore où s’expriment ces récepteurs hormonaux dans le cerveau [humain]”, explique Mme Tollkuhn, mais ses résultats font des régions sous-corticales un horizon prometteur pour la poursuite des recherches.
Jusqu’à présent, les régions sous-corticales ont reçu beaucoup moins d’attention que le cortex en ce qui concerne l’autisme, car elles ne sont pas responsables des processus cognitifs supérieurs. Mais les régions sous-corticales sont étroitement liées au cortex, explique Sanders, et il n’y a donc aucune raison pour que ces régions ne jouent pas un rôle majeur. Par exemple, l’hypothalamus et l’hypophyse – tous deux sous-corticaux – contrôlent les réponses au stress, qui influencent fortement le comportement.
“L’idée qu’une région sous-corticale puisse être importante pour le comportement est, sans aucun doute, vraie”, affirme Sanders. “Si nous disons que l’autisme est cortical, c’est en grande partie parce que nous n’avons étudié que le cortex.
Malgré les résultats obtenus jusqu’à présent, les chercheurs n’ont aucune garantie que la biologie puisse un jour expliquer entièrement pourquoi l’autisme est tellement plus fréquent chez les garçons. “Cette responsabilité est le produit de la génétique et de l’environnement”, explique Mme Turner. Cela signifie que l’effet protecteur des femmes n’est pas uniquement dû aux gènes. “Mais c’est ainsi que nous l’avons tous envisagé.
Selon Kevin Pelphrey, professeur de neurologie à l’université de Virginie à Charlottesville, certaines des raisons sous-jacentes de l’effet protecteur des femmes pourraient être de nature purement sociale. La façon dont les filles sont généralement élevées – encouragées à socialiser avec leurs pairs, à pratiquer les bonnes manières et à jouer avec des jouets qui ressemblent à des personnes – est “presque comme un programme d’intervention précoce pour être très social”, dit-il.
Pour tenter de distinguer ces influences environnementales de la biologie – si tant est que cela soit possible – les chercheurs auraient besoin de beaucoup plus d’informations sur les expériences de vie des personnes dont ils étudient les tissus. Werling peut observer quand l’expression d’un gène donné est élevée dans les cerveaux masculins et féminins, par exemple, mais elle ne peut pas nécessairement dire si cette élévation est due à la régulation des gènes sur le chromosome X, à la régulation hormonale ou à des expériences de vie sexuées.
“Malheureusement, compte tenu de la disponibilité des dons de tissus cérébraux dont nous disposons aujourd’hui, la quantité d’informations dont nous disposons sur la vie de chaque donneur est très limitée”, explique Mme Werling. En particulier, les données qu’elle utilise ne lui indiquent que le sexe assigné à la naissance, alors que la communauté des autistes est particulièrement diversifiée sur le plan du genre.
Progresser sur cette question diablement complexe pourrait finalement se résumer à quelque chose de relativement simple : des échantillons de plus grande taille avec un phénotypage plus approfondi. Mme Werling espère pouvoir entreprendre des études comparant les profils transcriptomiques de garçons autistes, de filles autistes, de garçons non autistes et de filles non autistes. Mais pour analyser simultanément le sexe et le statut autistique, elle aurait besoin d’un nombre égal de donneurs dans chacun de ces quatre groupes – et il y a très, très peu d’échantillons de cerveaux de femmes autistes.
“Nous ne disposons pas vraiment de grands ensembles de données pour combiner ces deux variables”, explique-t-elle. “Nous avons vraiment besoin de plus de femmes autistes dans les études.
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