Article original : Autism’s genetic heterogeneity evident in brain connectivity patterns
Traduction :
Selon deux nouvelles études, les modèles de connectivité cérébrale chez les personnes atteintes d’autisme et d’autres troubles neuropsychiatriques sont plus étroitement liés à la génétique qu’aux traits phénotypiques. Les résultats soulignent pourquoi un seul biomarqueur cérébral de l’autisme est resté insaisissable, disent les chercheurs.
L’hétérogénéité génétique du trouble a entravé la recherche d’une signature cérébrale partagée : plus de 100 gènes ont été identifiés comme fortement liés à l’autisme, et les variations du nombre de copies multiples (CNV) – des segments de code génétique supprimés ou dupliqués – peuvent augmenter la probabilité qu’une personne la condition.
L’autisme chevauche également souvent d’autres conditions, telles que la schizophrénie et le trouble déficitaire de l’attention/hyperactivité (TDAH), ce qui rend les marqueurs spécifiques à l’autisme difficiles à démêler. Les variantes courantes liées à l’autisme se chevauchent fortement avec celles liées à la schizophrénie et au QI élevé, par exemple, tandis que les variantes rares liées à l’autisme suivent un QI faible.
Selon les nouveaux articles, cependant, l’hétérogénéité génétique de l’autisme correspond à des cartes tout aussi disparates de “connectivité fonctionnelle” – une mesure dont les zones cérébrales s’activent en synchronisation pendant que le cerveau est au repos.
“Ce que nous constatons, c’est que ces groupes de variantes ont des signatures de connectivité fonctionnelle spécifiques”, déclare le chercheur principal Sébastien Jacquemont, professeur agrégé de pédiatrie à l’Université de Montréal au Canada.
Les résultats doivent être reproduits, explique Aaron Alexander-Bloch, professeur adjoint de psychiatrie à l’Université de Pennsylvanie et à l’hôpital pour enfants de Philadelphie, qui n’a pas participé aux travaux, mais ils soulignent l’importance de sous-groupes de participants à l’étude en fonction de leur génétique sous-jacente.
“Lorsque vous analysez les troubles du développement par leurs fondements génétiques dès le départ, plutôt que du point de vue phénotypique, les effets que vous voyez peuvent être un peu plus forts”, dit-il.
Jacquemont et ses collègues ont analysé les données de neuf bases de données IRM fonctionnelles, dont la UK Biobank et les deux collections de l’Autism Brain Imaging Data Exchange (ABIDE), totalisant 32 726 scintigraphies cérébrales. Parmi les participants aux deux nouvelles études, 1 003 ont des NVC liés à l’autisme ou à d’autres troubles neuropsychiatriques, et 1 022 sont atteints d’autisme, de schizophrénie, de trouble bipolaire ou de TDAH de base génétique inconnue. Pour les participants dont les données génétiques étaient disponibles, l’équipe a calculé leurs scores de risque polygénique associés aux conditions ou à un faible QI.
Cartes de connectivité fonctionnelle des personnes ayant une CNV ; un diagnostic d’autisme, de schizophrénie ou de trouble bipolaire ; ou un score de risque polygénique lié à une condition neuropsychiatrique ou à un faible QI différait significativement de ceux des témoins, ont constaté Jacquemont et ses collègues.
L’équipe a ensuite évalué à quel point les cartes de connectivité de personnes présentant des conditions et des traits différents étaient corrélées les unes aux autres et a comparé ces corrélations aux corrélations génétiques connues entre ces conditions et ces traits.
Une mesure telle que la connectivité fonctionnelle est assez éloignée de la génétique, dit Jacquemont, mais les cartes de connectivité récapitulent les relations génétiques entre l’autisme idiopathique, la schizophrénie et des traits mesurés tels que le QI.
« Nous étions excités et en quelque sorte choqués », dit-il.
Les grands CNV, tels que les délétions ou les duplications 22q11.2, ont eu des effets plus forts sur la connectivité fonctionnelle que leurs homologues plus petits, a constaté l’équipe dans la première étude. Mais les effets des grands CNV n’étaient pas aussi forts que prévu – peut-être parce qu’à mesure qu’une région CNV grandit, la probabilité que les gènes de la région aient des effets opposés sur la connectivité cérébrale augmente.
” En fin de compte, beaucoup d’entre eux s’annulent “, explique Jacquemont.
L’effet des scores de risque polygénique sur la connectivité fonctionnelle, en revanche, était faible, reflétant l’hétérogénéité des variantes génétiques qui contribuent au score, selon l’équipe.
Les cartes de connectivité cérébrale ont montré certaines similitudes entre les personnes atteintes de différentes affections neuropsychiatriques et les personnes porteuses d’une CNV liée à ces affections, notamment une augmentation de la connectivité entre le thalamus et les zones sensori-motrices du cerveau et une diminution de la connectivité entre les zones visuelles. Ce chevauchement était le plus fort pour les conditions hautement corrélées génétiquement les unes aux autres, ont découvert Jacquemont et ses collègues dans la deuxième étude.
Un ensemble de résultats a été publié ce mois-ci dans Biological Psychiatry, et l’autre a été publié ce mois-ci dans Brain.
L’augmentation de la connectivité dans les zones cérébrales associées aux fonctions sensori-motrices souligne l’importance de ces traits dans l’autisme, explique Clara Moreau, chercheuse postdoctorale dans l’unité de génétique humaine et fonctions cognitives de l’Institut Pasteur de Paris, en France. Une étude plus approfondie de ces traits pourrait ajouter une dimension utile à la façon dont l’autisme est caractérisé, dit-elle.
Les résultats valident également l’utilisation de la connectivité fonctionnelle comme mesure pertinente et informative lors de l’étude de l’autisme et d’autres conditions connexes, dit Moreau.
La connectivité fonctionnelle, semble-t-il, “est une autre dimension montrant la variation” chez les personnes autistes, explique Santhosh Girirajan, professeur agrégé de génomique à la Pennsylvania State University, qui n’a pas participé aux travaux. « L’hétérogénéité [de l’autisme] est omniprésente. Il n’y a aucun moyen d’y échapper.
La collecte de périodes plus longues d’IRM fonctionnelles à l’état de repos, et de différents groupes génétiques, pourrait être un moyen d’obtenir plus d’informations sur les domaines potentiels de convergence, explique Alexander-Bloch. Mais il sera également important pour les études futures d’étudier les niveaux intermédiaires de la biologie, y compris les mécanismes moléculaires, pour combler le fossé entre la génétique de l’autisme et les traits comportementaux.
“Alors que de plus en plus de personnes utilisent ce cadre combiné imagerie-génétique pour étudier les troubles psychiatriques, nous en apprendrons de plus en plus”, dit-il.
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