Divers gènes liés à l’autisme perturbent les voies de développement courantes (The Transmitter)

Article original : Diverse autism genes derail common developmental pathways

Traduction :

Selon une nouvelle étude menée chez la souris, de nombreux gènes associés à l’autisme perturbent les mêmes voies de développement au cours du développement embryonnaire et des deux premières semaines de vie. À mesure que les animaux grandissent, ces changements communs cèdent la place à des phénotypes plus spécifiques à chaque gène, ce qui suggère que les voies sous-jacentes évoluent avec le temps.

L’étude a révélé que différents modèles murins d’autisme présentaient des altérations développementales similaires, notamment un retard de différenciation des cellules souches neurales au cours du développement prénatal et une altération de l’excitabilité neuronale une semaine après la naissance. À l’âge de deux semaines, cependant, les similitudes entre les modèles s’estompent, chaque souche développant des signatures moléculaires de plus en plus distinctes.

« Ce que nous observons, c’est que les trajectoires évoluent au fil du temps, au niveau moléculaire », explique Gaia Novarino, chercheuse dans le cadre de cette étude et professeure de neurosciences à l’Institut des sciences et technologies d’Autriche. Étant donné que le résultat phénotypique peut changer de manière tout aussi spectaculaire, « il est difficile d’affirmer qu’à un stade ultérieur, il s’agit du même trouble [que celui observé au début du développement] ».

Dans cette nouvelle étude, Gaia Novarino et ses collègues ont analysé 11 modèles murins d’autisme, notamment des animaux dépourvus d’une ou des deux copies des gènes CUL3, KDM6B, PTCHD1 ou BCKDK. Ces gènes codent pour des protéines ayant des fonctions variées, telles que la régulation transcriptionnelle, l’élimination des protéines, la fonction synaptique et le métabolisme cellulaire. Par rapport aux souris de type sauvage, ces modèles présentent davantage de cellules gliales radiales et moins de neurones corticaux matures au cours du développement embryonnaire, ce qui suggère que la différenciation neuronale est retardée dans les modèles d’autisme — des différences qui disparaissent peu après la naissance.

Ce retard transitoire « est particulièrement intéressant, car il relie les gènes associés au risque d’autisme au calendrier du développement cortical plutôt qu’à de simples erreurs permanentes dans le destin cellulaire », explique Zoltán Molnár, professeur de neurosciences du développement à l’université d’Oxford, qui n’a pas participé à ces travaux.»

Les souris génétiquement modifiées présentent également des modifications convergentes de l’expression génique, en particulier au niveau des neurones excitateurs peu après la naissance. L’étude a révélé que bon nombre des gènes concernés codent pour des protéines impliquées dans la signalisation synaptique et l’activité neuronale. Conformément à ces modifications, les enregistrements par patch-clamp ont mis en évidence une altération de la décharge des potentiels d’action et de l’excitabilité neuronale chez ces modèles d’autisme.

Malgré une convergence précoce, les modèles d’autisme ont présenté une hétérogénéité moléculaire importante deux semaines après la naissance. L’étude a montré qu’au moins la moitié des modifications de l’expression génique étaient spécifiques à certains modèles de souris. Les souris dépourvues des deux copies du gène métabolique BCKDK, par exemple, présentaient des modifications transcriptionnelles liées à la dégradation des acides aminés qui étaient absentes des autres modèles.

Cette « divergence progressive d’ici le 14e jour [postnatal] a des implications qui donnent à réfléchir », déclare Oscar Marín, professeur de neurosciences au King’s College de Londres, qui n’a pas participé à l’étude. « Les interventions tardives devront peut-être être de plus en plus spécifiques au génotype plutôt que basées sur les mécanismes. C’est pourquoi les interventions précoces pourraient prendre une importance capitale. »

L’étude a révélé que, pour six de ces modèles, les modifications de l’expression génique étaient plus marquées chez les souris femelles que chez les mâles, tandis que les autres modèles ne présentaient que peu de différences spécifiques au sexe. Mais ces résultats « doivent être interprétés avec prudence, car la plupart des comparaisons reposaient sur un échantillon de trois ou quatre animaux », précise Donna Werling, maître de conférences en génétique à l’université du Wisconsin-Madison, qui n’a pas participé à l’étude. De plus, des effets plus marqués chez les femelles pourraient refléter des mécanismes compensatoires plutôt qu’un phénotype plus prononcé, ajoute-t-elle.

Néanmoins, « des études comme celle-ci nous rappellent qu’il ne faut pas partir du principe que les recherches menées principalement sur des mâles nous permettront de cerner l’ensemble des aspects biologiques pertinents de l’autisme », précise Mme Werling. Elles soulignent « la nécessité de recruter davantage de filles et de femmes dans les études et d’utiliser un nombre égal de souris mâles et femelles dans la recherche ».

Ces résultats ont été publiés le mois dernier dans *Nature*.

Dans l’ensemble, ces résultats sont « difficiles à concilier avec les tentatives précédentes visant à identifier des mécanismes convergents », explique Arnold Kriegstein, professeur de neurologie à l’université de Californie à San Francisco, qui n’a pas participé à ces nouveaux travaux.

Par exemple, les modèles d’organoïdes cérébraux suggèrent des effets plus importants au niveau des neurones inhibiteurs que ce que montre la nouvelle étude. Et selon une étude publiée plus tôt cette année, les variants liés à l’autisme affectent initialement les organoïdes en développement de différentes manières avant de converger, au fil du temps, vers des voies communes.

Mais de telles différences sont prévisibles lorsqu’on utilise des souris pour modéliser une maladie humaine, explique Tomasz Nowakowski, maître de conférences en chirurgie neurologique, anatomie et psychiatrie, ainsi qu’en sciences du comportement, à l’Université de Californie à San Francisco, qui n’a pas participé à l’étude. Si l’on fait abstraction de ces différences, les modèles d’organoïdes présentent souvent des perturbations de la neurogenèse, précise-t-il. « Je pense que, d’un point de vue général, il existe de nombreuses similitudes avec les travaux menés chez l’homme. »

L’équipe de Novarino prévoit ensuite d’étudier comment les changements d’expression génique spécifiques au sexe sont liés au comportement, et s’ils contribuent aux traits autistiques ou s’ils servent au contraire de mécanismes compensatoires, explique-t-elle. Une autre piste consiste à examiner comment la convergence moléculaire évolue lorsque les animaux sont placés dans des environnements difficiles. En forçant le cerveau à résoudre des problèmes, les chercheurs pourraient observer une plus grande convergence au cours du développement précoce, explique Novarino.