Les gènes liés à l’autisme influencent le traitement du toucher par différents mécanismes, à différents moments (The Transmitter)

Article original : Autism-linked genes shape touch processing through different mechanisms, at different times

Traduction :

Le concept provocateur de chronogénéité soutient que l’autisme implique une variété de voies de développement, de sorte que les différences individuelles dans les traits et la gravité à un moment donné ne sont qu’un instantané de processus plus vastes qui se déroulent au fil du temps. Si cette théorie est vraie, l’hétérogénéité que les scientifiques cherchent généralement à minimiser par la conception ou l’analyse des études est en fait essentielle à la compréhension de la maladie.

Une nouvelle étude impliquant “une gymnastique génétique de souris très différente”, comme le dit le chercheur principal David Ginty, professeur de neurobiologie à la Harvard Medical School, embrasse cette hétérogénéité pour mettre en évidence un ensemble de mécanismes biologiques par lesquels diverses voies de développement pourraient apparaître.

Ginty et ses collègues ont découvert que des altérations dans quatre gènes différents liés à l’autisme interfèrent avec l’amortissement des impulsions nerveuses à différents moments du développement. Les gènes agissent sur des parties distinctes du circuit neuronal qui transmet les informations tactiles de la peau au cerveau, avec des conséquences divergentes sur le comportement des animaux.

“Dans l’ensemble, cet article est un tour de force”, déclare Carlos Portera-Cailliau, professeur de neurologie et de neurobiologie à l’université de Californie à Los Angeles, qui n’a pas participé à ces travaux. “Ils combinent plusieurs approches et explorent les mécanismes à l’aide de l’électrophysiologie in vitro. C’est très complet.

Les résultats ajoutent également du poids aux conclusions précédentes du laboratoire de Ginty, qui suggèrent que certaines des caractéristiques comportementales de l’autisme ont des racines non seulement dans le cerveau, mais aussi dans le système nerveux périphérique, où les altérations sensorielles au début de la vie peuvent affecter le câblage du cerveau social.

Les souches de souris présentant des perturbations dans les gènes GABRB3, MECP2, NLGN2 ou RORB sont hyperréactives au toucher à l’âge adulte, rapportent les chercheurs dans l’article. Mais des différences entre ces souches existent dès le début de la vie.

A l’âge de 4 jours, seules les souris GABRB3 et MECP2 présentent une sensibilité au toucher, révèlent les nouveaux travaux. Ces souris bougent plus que les souris de type sauvage lorsqu’une légère bouffée d’air frappe leur dos. En revanche, les souris NLGN2 et RORB ne réagissent pas différemment de leurs congénères de type sauvage à cet âge.

“Le phénotype est le même chez les adultes, mais les racines sont différentes”, explique Amaury François, neuroscientifique à l’Institut de génomique fonctionnelle du Centre national français de la recherche scientifique, qui n’a pas participé aux travaux.

Une nouvelle technique optogénétique, qui utilise la lumière pour activer les récepteurs tactiles des pattes avant des animaux, a permis d’évaluer la sensibilité tactile chez des souris encore plus jeunes. Cette méthode a révélé que les souris GABRB3 sont excessivement réactives au toucher dès le jour de leur naissance.

De plus, cette tendance était déjà évidente lorsque les rongeurs ont été mis au monde par césarienne à 18,5 jours de gestation (la gestation d’une souris dure généralement de 19 à 21 jours). “Il est très rare de voir des chercheurs réaliser des expériences comportementales sur des animaux âgés de quelques jours seulement”, explique Ishmail Abdus-Saboor, professeur agrégé de sciences biologiques à l’université de Columbia, qui n’a pas participé à ces travaux.

Les souris GABRB3 et MECP2, qui présentent une sensibilité excessive au toucher au début de leur vie, ont également des déficits sociaux et des comportements de type anxieux à l’âge adulte. Ce n’est pas le cas des deux autres souches de souris, chez lesquelles l’hypersensibilité au toucher ne se développe que plus tard. Les résultats ont été publiés le 17 janvier dans Nature Neuroscience.

Selon Abdus-Saboor, ces résultats concordent avec ceux d’études antérieures menées par le laboratoire de Ginty. Dans ces travaux, les chercheurs ont découvert que la perturbation du traitement du toucher dans le système nerveux périphérique au cours d’une période critique au début du développement – mais pas plus tard – entraîne des comportements similaires à l’autisme chez les souris adultes.

“Cela dit, j’ai été surpris de constater que le moment importait autant, car ce qui se produit dans les premiers jours de la vie peut se manifester beaucoup plus tard à l’âge adulte”, explique-t-il à propos de cette nouvelle étude.

Ginty et ses collègues ont également découvert que les schémas de développement distincts reliant la sensibilité tactile à ces gènes reflètent des mécanismes sous-jacents distincts. Les neurones qui captent les informations tactiles dans la peau, connus sous le nom de neurones sensoriels périphériques, sont parmi les cellules les plus longues de l’organisme.

“Ils vont jusqu’au bout de l’orteil et se projettent dans la moelle épinière”, explique M. Ginty. Dans la moelle épinière, le neurone sensoriel périphérique forme des synapses avec les neurones spinaux, dont certains transmettent des messages vers le cerveau.

En divers points de ce parcours, les cellules nerveuses ont des moyens d’atténuer les signaux qui se propagent. Cette inhibition permet au système nerveux d’éliminer les informations parasites, telles que le ronronnement du réfrigérateur ou la sensation des vêtements contre le corps. Lorsque le système nerveux ne peut pas filtrer les signaux sans importance, il peut en résulter une sensibilité sensorielle, comme celle que l’on observe souvent chez les personnes autistes.

D’autres modèles de souris dans lesquels les gènes de l’autisme n’étaient perturbés que dans certaines cellules nerveuses ou certaines parties du corps ont aidé les chercheurs à démêler ces mécanismes. GABRB3 et MECP2 contribuent à atténuer les signaux avant qu’ils ne soient transmis du neurone sensoriel aux neurones spinaux, un phénomène appelé inhibition présynaptique. De leur côté, NLGN2 et RORB contribuent à atténuer les signaux qui ont déjà atteint un neurone spinal, ce que l’on appelle l’inhibition ascendante (feedforward inhibition).

“Différents modes d’inhibition interviennent à différents moments”, explique M. Ginty. Les nouveaux travaux ont montré que l’inhibition présynaptique dans ce circuit sensoriel se développe plus tôt dans la vie que l’inhibition ascendante.

Ce moment correspond à l’émergence d’une hyperréactivité sensorielle associée à ces gènes liés à l’autisme. “Ce qui est peut-être le plus intéressant, c’est que la modification de ces différents modes d’inhibition peut avoir des conséquences comportementales différentes à long terme”, explique Ginty.

Ces résultats suggèrent que différents traitements de la sensibilité sensorielle pourraient être nécessaires, en fonction du mécanisme sous-jacent, explique François. Environ 60 % des personnes autistes ont une sensibilité altérée au toucher, mais, conformément à l’hypothèse de la chronogénéité, cette caractéristique peut survenir par différentes voies et nécessiter différentes stratégies pour être apaisée.