L’autisme est plus héréditaire chez les garçons que chez les filles (The Transmitter)

Article original : Autism is more heritable in boys than in girls

Traduction :

Les critères de diagnostic de l’autisme ont évolué à plusieurs reprises, en partie pour tenir compte d’un éventail plus large de présentations. Mais deux tendances ont persisté dans les études : une prévalence plus élevée chez les garçons que chez les filles et une héritabilité substantiellement élevée. Cette différence de prévalence montre que le sexe est l’un des principaux facteurs prédictifs de l’autisme. Elle suggère également que la biologie qui sous-tend ce rapport entre les sexes pourrait révéler des mécanismes de cette maladie.

De nombreux facteurs peuvent contribuer à la différence entre les sexes. Par exemple, la présentation ou le développement des traits de l’autisme peut varier d’un sexe à l’autre, ou les filles et les femmes peuvent être plus habiles à camoufler les signes de l’autisme. Ces nuances et d’autres encore, associées à des attentes sexistes, peuvent retarder ou réduire la reconnaissance de l’autisme chez les filles.

Néanmoins, comme l’étiologie de l’autisme est principalement génétique, avec une héritabilité d’environ 80 %, il est peu probable que les différences comportementales expliquent à elles seules la disparité observée dans la prévalence entre les sexes. Il est donc important d’examiner l’héritabilité de l’autisme en fonction du sexe pour comprendre comment les facteurs génétiques qui conduisent à l’autisme peuvent affecter les personnes différemment.

Nous avons mis au point des approches de modélisation qui permettent d’estimer l’héritabilité en fonction du sexe. Contrairement aux travaux antérieurs, qui partaient du principe que les deux sexes partageaient la même variance de responsabilité génétique – et donc la même héritabilité – nos résultats montrent que l’autisme est 10 à 12 % plus héritable chez les hommes et les garçons que chez les femmes et les filles.

Ces résultats ont plusieurs implications et fournissent des orientations pour les recherches futures. Tout d’abord, bien que l’autisme soit fortement héréditaire chez les deux sexes, il existe des différences mesurables entre les sexes en ce qui concerne l’héritabilité. Deuxièmement, les chercheurs doivent tenir compte des influences héréditaires et du sexe lorsqu’ils étudient la biologie de l’autisme, y compris dans les futures études portant sur la gravité de la maladie, les affections concomitantes ou l’âge au moment du diagnostic. En d’autres termes, pour comprendre les racines de l’autisme, nous devons connaître les différences pertinentes entre les sexes et savoir si les causes peuvent être différentes chez les garçons et les filles.

Nous avons utilisé les données de l’un des registres épidémiologiques les plus complets au monde pour examiner la relation entre le sexe et l’héritabilité de l’autisme chez les paires de frères et de cousins. Notre étude de cohorte a porté sur 1 047 649 enfants suédois, formant 456 832 familles.

À l’âge de 19 ans, quelque 12 226 personnes, soit 1,17 % de notre cohorte, ont été diagnostiquées autistes. Ce groupe comprenait 8 128 garçons et 4 098 filles. Comme dans les recherches précédentes, nous avons observé une forte héritabilité de l’autisme, avec une héritabilité de 87 % chez les garçons et de 75,7 % chez les filles. L’héritabilité plus élevée chez les garçons a persisté même après ajustement de facteurs tels que l’année de naissance, l’âge gestationnel et l’âge des parents.

Bien entendu, des variables autres que les facteurs génétiques additifs peuvent influencer la probabilité d’un diagnostic d’autisme. Ces variables – que nous avons appelées « résiduelles » plutôt que le terme plus étroit d’« environnement » – pourraient avoir plus d’influence chez les filles. Tout d’abord, bien que l’autisme soit hautement héréditaire chez les deux sexes, il existe des différences mesurables entre les sexes en ce qui concerne son héritabilité. Deuxièmement, les chercheurs doivent tenir compte des influences héréditaires et du sexe lorsqu’ils étudient la biologie de l’autisme, y compris dans les futures études portant sur la gravité de la maladie, les affections concomitantes ou l’âge au moment du diagnostic. En d’autres termes, pour comprendre les racines de l’autisme, nous devons connaître les différences pertinentes entre les sexes et savoir si les causes peuvent être différentes chez les garçons et les filles.

Le résidu pourrait inclure des effets de l’environnement physique ou des expositions environnementales, des différences culturelles affectant le diagnostic, des facteurs génétiques non additifs tels que des variantes rares ou de novo, ou une présentation distincte de l’autisme chez les filles. Mais une série d’analyses de sensibilité a indiqué qu’il était peu probable que ces facteurs expliquent entièrement la différence de prévalence de l’autisme entre les sexes.

Dans l’ensemble, nos analyses suggèrent que les facteurs génétiques additifs expliquent la majorité de la variance dans la survenue de l’autisme et exercent une plus grande influence chez les garçons que chez les filles. Cette conclusion soutient un modèle dans lequel les hommes et les garçons sont plus sensibles aux influences génétiques additives qui prédisposent les personnes à l’autisme.

Nos résultats vont dans le sens d’une plus grande variance de la responsabilité génétique de l’autisme chez les garçons. En tant que tels, ces résultats contrastent avec les observations attendues pour l’effet protecteur féminin (EPF), une théorie dominante pour les différences entre les sexes dans la prévalence de l’autisme.

L’EPF met généralement l’accent sur un seuil génétique plus élevé pour l’autisme chez les filles. Cette théorie suppose généralement une variance égale de la responsabilité génétique entre les sexes. D’autres études ne s’alignent pas non plus sur la théorie du FPE. Par exemple, dans une précédente étude de registre de population de notre groupe, les enfants de femmes ayant des frères et sœurs autistes n’ont pas montré une plus grande probabilité d’autisme que les enfants d’hommes ayant des frères et sœurs autistes.

Bien que nos observations n’excluent pas un effet protecteur féminin dans l’autisme, elles suggèrent que d’autres mécanismes peuvent également expliquer les différences de prévalence de l’autisme entre les sexes. Par exemple, des études futures pourraient explorer les interactions gène-environnement qui augmentent la susceptibilité masculine. Ces facteurs pourraient jouer au niveau des hormones, refléter les effets du chromosome Y ou impliquer des effets régulateurs différents selon le sexe par des chromosomes non sexuels.

En outre, un modèle alternatif de variance génétique additive plus élevée chez les mâles (GVM) que chez les femelles mérite d’être examiné plus attentivement. Les fondements d’un effet GVM potentiel pourraient être explorés en identifiant les endophénotypes de l’autisme qui sont plus héréditaires chez les garçons et qui apparaissent tôt dans le développement, avant la consolidation de la condition.

L’examen d’alternatives aux hypothèses du FPE concernant un seuil génétique plus élevé pour l’autisme chez les filles pourrait fournir des informations sur les facteurs causaux qui expliquent à la fois le sex-ratio déséquilibré entre les hommes et la biologie menant à l’autisme. Dans l’ensemble, ces travaux confirment l’importance des facteurs héréditaires dans l’autisme, tant chez les garçons que chez les filles. En même temps, ils soulignent la nécessité d’intégrer la biologie des différences entre les sexes dans les modèles de causalité de l’autisme, notamment lorsqu’il s’agit d’examiner comment des facteurs non génétiques, séparément ou en combinaison avec des influences héréditaires, peuvent contribuer à l’apparition de l’autisme.

Étant donné l’incohérence des preuves concernant l’EPF, la possibilité qu’une variance génétique additive plus élevée chez les garçons contribue à l’asymétrie du sex-ratio dans l’autisme devrait être davantage prise en considération. De cette manière, les résultats peuvent éclairer les futures études mécanistes afin d’affiner l’évaluation de la probabilité de l’autisme et de progresser vers des cibles d’intervention personnalisées.