La recherche sur l’autisme prototypique est probablement une impasse (The Transmitter)

Article original : ‘Prototypical autism’ research is likely a dead end

Traduction :

Les efforts visant à définir des formes “franches” ou “classiques” de l’autisme reposent sur plusieurs hypothèses que la science n’a pas encore confirmées.

L’idée d’un autisme “classique” existe depuis de nombreuses années. Dans la quatrième édition du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (DSM-IV), publiée en 1994, par exemple, les chercheurs et les cliniciens considéraient que le “trouble autistique” était le syndrome autistique classique, tandis que le “trouble envahissant du développement non spécifié” décrivait les personnes qui présentaient des traits autistiques mais ne répondaient pas à tous les critères du trouble autistique.

Dans le DSM-5, publié en 2013, le “trouble du spectre autistique” au sens large est devenu encore plus hétérogène et ne correspond pas, dans l’ensemble, à des facteurs génétiques ou à d’autres facteurs étiologiques. C’est peut-être pour cette raison que l’idée d’un autisme “classique”, “franc” ou “prototypique” a refait surface.

Selon un nouvel argument, le fait de commencer par des échantillons de participants à la recherche qui correspondent à la catégorie de l'”autisme prototypique” pourrait optimiser les chances de découvrir les facteurs étiologiques sous-jacents.

Les partisans de cette approche suggèrent que les chercheurs compartimentent les cas en fonction de l’âge, du sexe et des résultats, ainsi que d’autres descripteurs clés (par exemple, le degré de retard de langage ou la présence d’une déficience intellectuelle) – un cadre proposé en 2021 par Laurent Mottron, de l’Université de Montréal. Ensuite, les personnes autistes de chaque compartiment seraient incluses ou exclues en fonction de leur distance phénotypique par rapport aux cas prototypiques de ce compartiment, ainsi que de la taille de l’échantillon nécessaire pour l’étude en question.

Comment ces cas “prototypiques” seraient-ils identifiés ? Les partisans de l’approche suggèrent que l’intuition clinique des experts déterminerait la sélection, en combinaison avec des algorithmes d’apprentissage automatique et des scores quantitatifs dérivés d’outils d’évaluation diagnostique.

La typicité serait déterminée par le degré de similitude des cas avec la vision qu’ont les experts de l’autisme classique, par la rapidité avec laquelle ce jugement peut être porté et par l’exemplarité du cas d’enseignement qu’ils constitueraient. Mais cette proposition repose, selon nous, sur plusieurs hypothèses discutables.

La première préoccupation concerne l’idée que les experts s’accordent sur les cas prototypiques. Un petit nombre d’études sur l’accord inter-évaluateurs concernant les diagnostics de jeunes enfants autistes montrent de bons résultats, mais nous n’avons trouvé aucune étude de fiabilité utilisant la prototypicité comme critère. Si des experts indépendants ne parviennent pas à un accord satisfaisant sur les cas prototypiques, il semblerait que cela invalide toutes les études ultérieures portant sur ces cas.

La deuxième hypothèse est que l’obtention d’un ensemble de cas plus homogènes maximisera la possibilité de découvrir des points communs étiologiques. Bien que cela soit potentiellement vrai, ni les études neuroanatomiques ni les études génétiques n’ont jusqu’à présent permis d’établir des correspondances avec des cas graves ou similaires.

La troisième hypothèse est qu’il est peu probable que les troubles concomitants courants (par exemple, l’anxiété, les troubles du sommeil et la déficience intellectuelle) partagent des étiologies avec les caractéristiques prototypiques de l’autisme. Au contraire, elles ont probablement leurs propres causes, qui influencent la façon dont l’autisme se manifeste.

Mais une fois de plus, les données disponibles contredisent cette idée. Quelques syndromes génétiques définis présentent un phénotype qui répond aux critères de l’autisme, comme le syndrome de Phelan-McDermid.

La variante génétique sous-jacente de ces syndromes est clairement à l’origine de l’autisme et de la déficience intellectuelle, ainsi que d’autres caractéristiques distinctives de chaque syndrome. Il s’agit d’un phénomène de pléiotropie, c’est-à-dire qu’un seul gène affecte deux ou plusieurs caractéristiques.

Par ailleurs, il est difficile d’imaginer que l’autisme d’une personne ayant un QI de 30 partage l’étiologie de l’autisme d’une personne ayant un QI de 130. Même les jumeaux monozygotes ne sont pas nécessairement concordants pour l’autisme ; l’un peut être autiste et l’autre non, et les jumeaux concordants pour l’autisme peuvent encore différer dans leur comportement observé.

L’interaction entre les caractéristiques principales de l’autisme et les affections concomitantes influe également sur l’évolution de l’autisme au fil du temps (sur le plan comportemental et éventuellement biologique).

Il y a encore d’autres questions pratiques à prendre en compte dans l’utilisation de cas prototypiques : Qu’est-ce qui qualifie une personne d'”expert” ? Existe-t-il un moyen objectif de définir ces cliniciens ou ces chercheurs ? Qui déciderait ?

Une autre controverse concerne les compartiments de l’autisme. Les caractéristiques et les domaines de fonctionnement, tels que le niveau cognitif et le retard de langage, qui permettraient d’établir ces groupes ne sont pas nécessairement faciles à évaluer et sont plus dynamiques que statiques.

Le résultat global, par exemple, est difficile à prédire à partir du fonctionnement de la petite enfance, et il faudra peut-être attendre encore 5 à 10 ans pour s’en assurer. Selon une étude réalisée en 2023, 37 % des enfants ayant fait l’objet d’un diagnostic précoce perdent leur diagnostic d’autisme à l’âge scolaire, trois à cinq ans plus tard.

En outre, ces critères pourraient facilement se multiplier en un nombre impossible de compartiments (combinant, par exemple, deux niveaux de sexe, plus plusieurs niveaux de QI non verbal, de langage, d’âge, de gravité globale des traits, etc.) ). Chacun d’entre eux nécessiterait son propre cas prototypique au centre du compartiment.

À un niveau encore plus fondamental, l’argument en faveur de l’étude des cas prototypiques d’autisme suppose que l’autisme existe en tant que syndrome valide. Au cours des dix dernières années, malgré au moins six décennies d’augmentation de la littérature sur l’autisme en tant que syndrome, cette hypothèse continue d’être remise en question.

Un numéro spécial de 2014 de la revue Autism a été consacré à cette question, avec des prises de position intéressantes des deux côtés de l’argument. Alors que certains préconisent de démonter l’autisme et de ne pas présumer de la validité du syndrome autistique, d’autres – dont nous faisons partie – ont conclu que l’abandon du syndrome reviendrait à accroître encore plus largement l’hétérogénéité des conditions étudiées.

Un regard critique sur la précision des jugements diagnostiques rapides des cliniciens est également essentiel. Une enquête menée auprès de 151 cliniciens a révélé que 97 % d’entre eux se disaient familiers avec l’idée d’un “autisme franc” et qu’en moyenne, les personnes interrogées estimaient qu’environ 40 % des personnes autistes entraient dans cette catégorie et pouvaient être diagnostiquées en une dizaine de minutes. Ce travail, réalisé par Ashley de Marchena et Judith Miller, qui travaillaient alors à l’hôpital pour enfants de Philadelphie, a réintroduit le concept d’autisme franc dans la littérature scientifique en 2017. Plusieurs études récentes ont montré que les impressions initiales d’autisme (dans les 5 à 10 premières minutes) ont tendance à être correctes, mais que les impressions initiales de non-autisme passent à côté d’un nombre important de personnes atteintes de cette maladie ; on peut supposer que ces dernières sont moins prototypiques. Par exemple, ces jugements ont manqué 37 pour cent des personnes autistes dans une étude de 2024 dont les auteurs comprenaient de Marchena et l’un d’entre nous (Fein).

Parmi les mesures existantes utilisées dans la recherche sur l’autisme, le Calibrated Severity Score (CSS) de l’Autism Diagnostic Observation Schedule (ADOS) est peut-être celui qui se rapproche le plus de la prototypicité. Le CSS est un score de sévérité des traits de l’autisme qui tient compte de l’âge de la personne et de son niveau de fonctionnement linguistique. Bien que cette mesure soit conceptuellement distincte de la prototypicité, les personnes ayant un score CSS élevé pourraient bien être celles que les cliniciens jugent prototypiques.

Mais la combinaison de cas prototypiques dans les différents modules de l’ADOS pourrait aboutir à un ensemble de cas très hétérogènes. Par exemple, on peut trouver dans le même groupe un adulte très verbal ayant des interactions sociales maladroites et un enfant en bas âge non verbal présentant de graves retards de développement. Quelle est la probabilité que ces personnes partagent des étiologies, des physiopathologies, des résultats ou des traitements efficaces ?

Pour les réunir en un groupe homogène “prototypique”, il faut prendre en compte d’autres facteurs biologiques, développementaux et cooccurrents, qui sont susceptibles de ne pas répondre aux critères de définition de l’autisme prototypique.

Si la recherche sur les cas prototypiques est une impasse, quelles sont les alternatives ? Un examen exhaustif de ces suggestions dépasse le cadre de cet essai, mais plusieurs possibilités peuvent être mentionnées. Une approche fondée sur la génétique commencerait par l’identification d’un syndrome génétique et l’exploration de l’éventail des phénotypes. Une autre option consiste à étudier les enfants au cours des 18 à 24 premiers mois de leur vie, lorsque les caractéristiques de l’autisme peuvent se trouver dans une phase prodromique et que le traitement n’a pas encore commencé.

Une autre possibilité encore consiste à se mettre d’accord sur un ensemble de caractéristiques entre les sites de recherche afin de produire un large échantillon de cas bien décrits dans lequel on pourrait trouver des groupes de cas. Les chercheurs pourraient également se concentrer sur des caractéristiques moins sensibles aux facteurs environnementaux, comme les seuils de douleur apparemment élevés chez certaines personnes autistes.

Le concept de cas prototypiques est séduisant, en particulier pour les cliniciens expérimentés, dont la grande majorité pense pouvoir identifier de tels cas. Cette croyance peut cependant être un artefact de la cognition humaine, où une grande quantité d’informations variées peut produire des catégories phénotypiques fallacieuses qui ne correspondront pas aux variables biologiques.

La cognition humaine a tendance à réifier les concepts, c’est-à-dire à traiter quelque chose d’abstrait, comme une idée, comme réel ou concret. Peter Zachar, de l’université d’Auburn, a soutenu que cette tendance s’applique aux classifications psychiatriques et neurodéveloppementales. Ceux qui s’opposent à l’hypothèse selon laquelle l’autisme est un syndrome cohérent affirment que 60 ans de recherche nous ont conduits à réifier un syndrome qui n’existe pas en réalité. Cela nous semble peu probable.

Mais si l’on voulait poursuivre la prototypicité, nous pensons que l’étape suivante consisterait à évaluer le degré d’accord entre des cliniciens expérimentés de différents sites, qui n’ont pas été formés ensemble. En outre, cette approche devrait ensuite être utilisée dans une série d’efforts de recherche afin de déterminer si elle produit effectivement des résultats plus homogènes.

Nous avons fait valoir que l’application de l’approche de la prototypicité au domaine de l’étiologie repose sur plusieurs hypothèses injustifiées et qu’il est donc peu probable qu’elle fasse progresser la productivité de la recherche.