Article original : Journal club: Does lithium in drinking water contribute to autism?
Traduction :
Le lithium, un métal alcalin, est le 33e élément le plus courant de la croûte terrestre, couramment présent dans l’eau potable et non réglementé aux États-Unis par le Safe Drinking Water Act. Il se trouve également que le lithium est un médicament psychiatrique établi et efficace (certains l’ont même décrit comme « magique ») : c’est un traitement de première intention pour le trouble bipolaire et également prescrit hors AMM à d’autres fins, telles que le trouble dépressif majeur et les troubles suicidaires. comportement. Bien que l’utilisation du lithium en psychiatrie remonte au milieu du XIXe siècle, il reste beaucoup d’inconnues sur ses mécanismes d’action. Cependant, les effets neuromodulateurs du lithium sur le cerveau sont évidents, d’où son utilisation de longue date en psychiatrie.
Dans ce contexte, une étude récente de JAMA Pediatrics par Zeyan Liew et ses collègues établissant un lien entre le lithium dans l’eau potable pendant la grossesse et l’autisme chez les enfants au Danemark est assez intéressante. L’étude a échantillonné les concentrations de lithium dans les aqueducs publics du Danemark – principalement en 2013, avec des échantillons supplémentaires de 2009 et 2010 – pour environ la moitié de la population danoise. Les auteurs ont ensuite utilisé un modèle statistique pour interpoler spatialement les concentrations de lithium pour l’ensemble du pays et ont attribué des expositions au lithium à 52 706 enfants – dont 8 842 autistes – nés entre 2000 et 2013 en fonction de l’adresse résidentielle de leur mère pendant la grossesse. Comparés aux enfants du quartile le plus bas d’exposition au lithium, ceux du quartile le plus élevé avaient un risque d’autisme près de 50 % plus élevé.
Pour faire écho à un éditorial de David Bellinger qui accompagne l’étude, ce travail a deux points forts notables : premièrement, ce n’était pas une recherche aléatoire ; il s’agissait d’une étude basée sur des hypothèses avec un soutien plausible de la recherche scientifique fondamentale, et elle était motivée par un besoin de plus de données sur la sécurité d’un élément important, avec des implications pour les politiques publiques concernant l’eau potable ainsi que la gestion des médicaments pendant la grossesse. Deuxièmement, l’étude a évalué les résultats des enfants à l’aide de codes de diagnostic répertoriés dans les registres nationaux riches en données du Danemark, qui ont une excellente valeur prédictive positive – si une personne a un code de diagnostic relatif à l’autisme, il y a 97% de chances qu’elle soit vraiment autiste.
Il y a certaines limites. Dans une étude cas-témoin comme celle-ci, la principale préoccupation est de savoir si la stratégie d’échantillonnage induit un biais. Le nouveau travail incluait tous les enfants autistes éligibles au Danemark et sélectionnait au hasard des témoins parmi la population danoise. Si les cas et les témoins sont échantillonnés à partir de différentes populations géographiques, les résultats pourraient simplement refléter les différences géographiques dans la prévalence de l’autisme ou les facteurs de confusion plutôt que les différences géographiques dans les concentrations de lithium dans l’eau potable. Dans des pays comme les États-Unis et la Suède, l’autisme est mieux identifié (c’est-à-dire plus répandu) dans les grandes villes, où de meilleures ressources de diagnostic sont disponibles. Cette tendance est également évidente au Danemark, où Copenhague et d’autres grandes zones urbaines ont représenté 57 % des participants autistes de la nouvelle étude, mais seulement 49 % de ses témoins. On s’attendrait à ce que ces pourcentages soient égaux s’il n’y avait pas de biais d’échantillonnage.
De plus, les zones urbaines avaient des concentrations de lithium significativement plus élevées : 46 % des participants autistes des zones urbaines étaient exposés au quartile le plus élevé de lithium, alors que seulement 14 % des personnes autistes des zones rurales étaient exposées au niveau le plus élevé. Bien que les auteurs aient tenté d’ajuster le lieu de résidence, le biais résiduel de cette stratégie d’échantillonnage demeure probablement : lorsque les chercheurs ont retiré les personnes rurales de l’analyse, les effets du lithium dans les 2e et 3e quartiles ont presque diminué de moitié, passant de 24 et 26 % de risques d’autisme plus élevés, respectivement à 14 et 16 %.
Bien que les auteurs aient constaté qu’un seul facteur de confusion non mesuré n’explique pas les résultats, il est toujours plausible que plusieurs facteurs ensemble puissent le faire. La santé mentale maternelle et le statut socio-économique au niveau individuel sont probablement liés à la fois à l’exposition au lithium et à l’autisme chez les enfants, mais aucun n’a été pris en compte.
La précision de la quantification de l’exposition au lithium est également un problème, étant donné qu’il n’y a pas de données disponibles sur la dose, le lieu ou le moment des expositions réelles des participants. Comme Bellinger l’a souligné dans son éditorial, les concentrations de lithium restent probablement stables dans le temps car les sources géogéniques ne changent généralement pas. Mais l’association du lithium avec le risque d’autisme pourrait facilement être interprétée comme pertinente pour d’autres périodes au-delà de l’exposition pendant la grossesse (par exemple, un an avant la grossesse ou un an après la grossesse), ce qui conduirait à des interprétations différentes sur la nature du risque posé par le lithium.
Enfin, la nature “approximative” de la mesure de l’exposition au lithium conduit ici également à un autre défi : les auteurs ne semblent pas avoir utilisé de méthode statistique pour tenir compte de la grande incertitude inhérente à la mesure de l’exposition – ainsi, les estimations ponctuelles sont susceptibles d’être biaisées. (bien que dans quelle direction chacun puisse deviner) et les intervalles de confiance se rétrécissent artificiellement.
Tout cela pour dire que nous ne pouvons pas dire à partir de cette seule étude si l’exposition prénatale au lithium est vraiment une préoccupation pour l’autisme. Liew et al. sont à juste titre prudents de ne pas surinterpréter leurs conclusions, et leur appel à un examen plus approfondi est prudent.
Quel examen, alors, devrait être fait ? Les essais cliniques randomisés, l’étalon-or des études de santé publique, sont peu susceptibles d’être réalisables étant donné les défis éthiques liés à l’étude des personnes enceintes ainsi que les défis logistiques liés à la conduite de grandes études sur une période prolongée suffisante pour saisir les diagnostics d’autisme. Des études observationnelles sont donc nécessaires.
L’utilisation de médicaments au lithium pendant la grossesse n’a jamais été impliquée, encore moins étudiée, dans l’autisme, même si les concentrations de lithium provenant des médicaments sont des ordres de grandeur plus élevés que les concentrations les plus élevées rapportées dans la présente étude dans l’eau potable. Par conséquent, un point de départ évident est une étude visant à déterminer si l’utilisation de médicaments au lithium pendant la grossesse est associée à l’autisme.
Les études de réplication du lithium dans l’eau potable et l’autisme devraient être réalisées dans différentes zones géographiques, idéalement avec des mesures de lithium dans l’eau potable qui correspondent bien aux concentrations biologiques réelles mesurées chez les femmes enceintes. Le domaine semble également manquer d’études sur des modèles animaux de lithium concernant le développement neurologique et les doses, durées ou horaires d’exposition qui pourraient être pertinents pour le risque. Des analyses génétiques et épigénétiques de la réponse au lithium doivent être menées pour informer les déterminants potentiels de la sensibilité individuelle aux effets du lithium sur le développement neurologique, le cas échéant.
Enfin, pour sauter à la ligne d’arrivée, que signifie la présente étude sur la façon dont les membres du grand public devraient penser au lithium dans leur eau potable ou sur la façon dont les politiques publiques devraient réglementer l’eau potable ? En un mot : rien.
Il convient de noter que des études menées dans plusieurs pays ont suggéré que des concentrations plus élevées de lithium dans l’eau potable sont associées à moins d’hospitalisations psychiatriques, moins de décès par suicide, une incidence plus faible de démence et des taux plus faibles de crimes violents et non violents. Certains scientifiques ont proposé d’ajouter du lithium à l’eau potable pour améliorer la santé du cerveau, comme la fluoration de l’eau pour améliorer la santé dentaire, bien que les preuves soient encore préliminaires et qu’il existe des problèmes éthiques évidents.
À ce stade de la recherche, les effets du lithium sur l’autisme sont incertains. Pourtant, cette étude de Liew et ses collègues est toujours précieuse pour la génération d’hypothèses et fournit un point de données précieux pour référence par les prochains scientifiques qui étudieront cette question.
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