Construire un meilleur traitement (Spectrum News)

Article original : Building a better drug

Traduction :

Laura Canceledda n’a pas cherché à développer un médicament pour les traits de l’autisme. En fait, Cancedda, chef de groupe senior du Laboratoire du développement cérébral et des maladies à l’Istituto Italiano di Tecnologia de Gênes, en Italie, n’avait jamais étudié l’autisme lorsqu’elle a réalisé que ses recherches sur la façon dont les neurones en développement maintiennent la signalisation inhibitrice pourraient orienter vers de nouveaux médicaments. Mais ce n’est que lorsqu’elle a rencontré le chercheur Marco De Vivo en 2015 que l’idée s’est concrétisée. Ensemble, ils ont décidé de tester si la réduction de l’activité cérébrale inhibitrice en modulant le transport des ions chlorure pouvait traiter les comportements répétitifs et les défis sociaux associés à l’autisme.

En novembre 2021, ils ont cofondé une startup, Iama Therapeutics, et un mois plus tard, ils ont levé 8 millions d’euros (8,9 millions de dollars) auprès de deux sociétés de capital-risque italiennes. La société prévoit de commencer des essais cliniques au cours du second semestre de l’année prochaine pour tester l’innocuité du médicament chez les personnes neurotypiques, et elle vise à commencer à tester le médicament chez les enfants atteints d’autisme idiopathique d’ici la fin de 2024.

Pourtant, le médicament, appelé IAMA-6, marche sur un territoire familier : il cible le même mécanisme qu’un médicament antihypertenseur déjà approuvé appelé bumétanide. Depuis 2010, au moins deux groupes indépendants ont mené des essais testant le bumétanide pour les affections associées à l’autisme, et les résultats ont été très variables. L’année dernière, les deux essais cliniques les plus avancés à ce jour testant si le bumétanide pouvait atténuer les traits de l’autisme chez les enfants et les adolescents ont été interrompus car ils ne semblaient pas efficaces.

Pour certains chercheurs sur l’autisme, cette histoire est difficile à ignorer. “Je ne considère pas les données collectives sur le bumétanide comme suggérant qu’il est utile dans les troubles du spectre autistique”, déclare Jeremy Veenstra-VanderWeele, professeur de neuropsychiatrie du développement à l’Université de Columbia. “Je pense que ce programme de recherche a été suffisamment exploré – et est négatif.” Mais Canceledda et De Vivo ne sont pas dérangés. Ils travaillent avec une nouvelle classe de molécules avec un meilleur profil de sécurité. “Si nous maintenons l’efficacité mais nous débarrassons de l’effet secondaire”, explique De Vivo, “alors vous pouvez tester l’efficacité plus clairement.”

Le cerveau a besoin à la fois de signaux excitateurs et inhibiteurs pour fonctionner, mais l’équilibre entre les deux change tout au long du développement. Au début de la vie, la plupart des signaux sont excitateurs, établissant de nouvelles connexions entre les neurones. Puis, dans l’enfance et l’adolescence, la signalisation inhibitrice se met en ligne, atténuant les connexions entre les neurones. La signalisation inhibitrice est régulée par le neurotransmetteur acide gamma-aminobutyrique (GABA).

Les ions chlorure sont cruciaux pour régler la signalisation GABA, et leurs niveaux sont régulés par une poussée et une traction entre deux molécules de transport – NKCC1, qui amène les ions chlorure dans les neurones, et KCC2, qui les exécute. Le bumétanide bloque NKCC1, réduisant ainsi les niveaux de chlorure dans les neurones et augmentant la signalisation inhibitrice – bien qu’il ne soit pas clair quelle quantité d’une dose donnée atteint le cerveau.

Selon la théorie du déséquilibre de signalisation de l’autisme, ce passage de la signalisation excitatrice à la signalisation inhibitrice ne se produit pas pleinement chez les personnes autistes – d’où l’intérêt d’utiliser le bumétanide pour atténuer certains traits comportementaux associés à l’autisme. Mais le médicament affecte également une version de NKCC1 trouvée dans les reins (appelée NKCC2) et provoque un effet secondaire important – la diurèse – qui limite la dose que les gens peuvent prendre. De plus, les participants aux essais cliniques ont eu besoin de tests sanguins fréquents au cours des deux premières semaines pour vérifier les niveaux de potassium, et cela peut être intrusif, “en particulier pour les enfants ayant des problèmes sensoriels”, explique Hilgo Bruining, professeur de pédopsychiatrie au centre médical de l’université d’Amsterdam. aux Pays-Bas, qui a mené plusieurs études cliniques sur le bumétanide dans l’autisme.

Canceledda a d’abord commencé à explorer le potentiel thérapeutique des transporteurs de chlorure à travers une série d’études ratées. Elle travaillait avec un modèle de souris trisomique, qui récapitule fidèlement la triplication d’une partie ou de la totalité du chromosome 21 humain. D’autres études avaient laissé entendre que les problèmes de mémoire et de cognition observés chez ces souris étaient causés par un trop grand nombre de neurones qui dépendent du GABA. , et donc trop d’inhibition dans le cerveau. Mais quand elle et ses collègues ont utilisé un inhibiteur de KCC2 pour diminuer l’activité du GABA, les performances des animaux aux tests cognitifs ont encore chuté. “J’avais cette hypothèse de travail qui était initialement très fausse”, explique Canceledda.

Le résultat a été si décourageant qu’elle a complètement arrêté les études. Mais elle a rapidement commencé à se demander comment et pourquoi l’inhibiteur de KCC2 aggravait les choses. Elle est tombée sur les premières études cliniques de Yehezkel Ben-Ari, président et co-fondateur de la société française de biotechnologie Neurochlore, qui détient le brevet du bumétanide comme traitement de l’autisme. À l’époque, Ben-Ari était également directeur de l’Institut méditerranéen de neurobiologie à Marseille, en France. Il avait étudié le rôle de la signalisation GABA dans le développement et avait publié des études montrant un lien entre les transporteurs d’ions chlorure et la signalisation GABA dans l’épilepsie et l’autisme. Dans l’un, son équipe a publié un petit essai montrant que le bumétanide améliorait légèrement les comportements sociaux chez les enfants autistes âgés de 3 à 11 ans. Environ un an plus tard, il a rapporté que le médicament normalisait l’activité électrique dans le cerveau, ainsi que le comportement social, chez une souris. modèle du syndrome de l’X fragile et un modèle de rat de l’autisme idiopathique.

Certains chercheurs étaient divisés sur le travail – en particulier le petit essai clinique. Mais Canceledda a vu ces études et d’autres études émergentes comme un soutien à l’effet thérapeutique de l’ajustement des niveaux de chlorure dans le cerveau – pas seulement pour l’autisme, mais aussi pour d’autres conditions, telles que l’épilepsie et la schizophrénie. “Il est devenu très clair que la possibilité de moduler les transporteurs de chlorure – à la fois NKCC1 et KCC2 – serait quelque chose de très intéressant”, dit-elle.

En 2015, Canceledda et ses collègues ont montré que NKCC1 était présent à des niveaux supérieurs à la normale dans le cerveau des souris trisomiques et que le traitement des animaux avec du bumétanide corrigeait complètement leurs symptômes cognitifs. Le résultat la surprit. “Dans le syndrome de Down, nous avons plus de 300 gènes dérégulés, donc je ne m’attendais pas à un sauvetage complet”, dit-elle. Ce résultat a stimulé l’équipe, mais à cause des effets secondaires troublants du bumétanide, Canceledda a pensé: “OK, nous devons trouver un nouveau médicament.”

Peu de temps avant la publication de l’article, De Vivo, une chimiste médicinale avec un laboratoire à l’institut, a assisté à un séminaire départemental où Cancedda a présenté ses travaux sur le syndrome de Down. Il l’a approchée par la suite, et une collaboration est née. Ils ont décidé d’essayer de s’appuyer sur les travaux de Ben-Ari et d’autres qui testaient alors le bumétanide comme traitement de l’autisme. “L’idée était assez simple”, explique De Vivo. “Pouvons-nous [faire] une molécule qui agit de la même manière que le bumétanide, mais sans toucher la protéine dans le rein, qui est responsable de la diurèse ?”

Pour créer la molécule, De Vivo et son équipe ont d’abord utilisé des méthodes informatiques pour cribler virtuellement des milliers de composés à la recherche de ceux qui bloquent NKCC1 mais pas son cousin dans le rein, NKCC2. Ensuite, en utilisant la modélisation informatique, ils ont superposé ces bloqueurs sur la molécule de bumétanide et affiné chacun des composants du bumétanide pour identifier plusieurs nouvelles molécules optimisées pour cibler sélectivement et puissamment NKCC1. Ensuite, ils ont conçu, synthétisé et testé les plus prometteurs, se concentrant finalement sur une nouvelle classe chimique de molécules, dont la plus puissante était IAMA-6. “Et c’est là que Laura et moi avons pensé:” Eh bien, peut-être qu’à ce stade, nous pouvons démarrer notre propre startup “”, déclare De Vivo.

Cette année, De Vivo et Canceledda ont collaboré avec des biologistes américains pour publier la structure de NKCC1, ce qui leur permettra de créer plus facilement d’autres bloqueurs de NKCC1 pour de futures études.

Pendant ce temps, les scientifiques d’Iama disent que IAMA-6 évite les problèmes de bumétanide en se dirigeant vers le cerveau, en esquivant complètement les reins. “Notre composé est jusqu’à présent beaucoup plus sélectif contre NKCC1 dans le système nerveux central”, déclare Andrea Malizia, PDG d’Iama. “Il est beaucoup plus pénétrant dans le cerveau et au moins 50 fois plus sélectif que le bumétanide – et n’a aucune toxicité.”

Cancedda et De Vivo ont testé le nouveau médicament dans un modèle murin d’autisme idiopathique largement utilisé dans lequel les animaux reçoivent une injection prénatale d’un médicament antiépileptique appelé valproate. Les animaux traités au valproate ont tendance à se toiletter excessivement, un comportement que l’on pense partager des racines biologiques avec des comportements répétitifs chez les humains. Les souris ont également tendance à passer moins de temps que les souris typiques à renifler un nouvel animal du sexe opposé placé dans leur cage, et à éviter les autres souris dans un test classique à trois chambres, des comportements que les chercheurs interprètent souvent comme reflétant des difficultés d’interaction sociale.

Le traitement des animaux avec IAMA-6 a complètement inversé ces symptômes – comme avec les souris trisomiques – un résultat surprenant en raison de la complexité de l’autisme, dit Canceledda, bien qu’elle ne s’attende pas à voir un effet aussi spectaculaire dans les essais cliniques. Iama collabore actuellement avec l’organisation de recherche sous contrat PsychoGenics pour tester IAMA-6 dans un modèle animal d’épilepsie. La société teste également un autre inhibiteur de NKCC1 chez des souris porteuses de mutations génétiques que l’on trouve dans des conditions liées à l’autisme, telles que le syndrome de l’X fragile, le syndrome de Rett et le complexe de sclérose tubéreuse.

Les données sur l’autisme chez la souris s’alignent sur d’autres études animales suggérant que la manipulation de NKCC1 peut modifier le comportement social, et elles fournissent un support pour tester l’hypothèse chez l’homme, dit Veenstra-VanderWeele.

Mais les modèles de souris, et en particulier les tests comportementaux chez les souris, font souvent un mauvais travail pour prédire l’effet d’un médicament chez les personnes, explique John Jay Gargus, directeur du Center for Autism Research and Translation de l’Université de Californie à Irvine. Il convient que les résultats de l’entreprise jusqu’à présent jettent les bases d’un essai clinique.

Iama planifie toujours sa stratégie d’essais cliniques, et deux membres de son conseil consultatif scientifique l’aideront : Antonio Hardan, professeur de psychiatrie et de sciences du comportement à l’Université de Stanford en Californie, et Luigi Mazzone à l’Université Tor Vergata de Rome en Italie. Tous deux mènent des recherches cliniques sur l’autisme.

La société prévoit de tester le médicament dans deux groupes d’âge d’enfants autistes : 7 à 14 ans et 14 à 18 ans. Malizia, quant à elle, établit des liens avec des groupes de défense et au sein de la communauté autiste au sens large. Il est bien conscient que les essais cliniques sont notoirement difficiles pour les médicaments contre l’autisme, qui échouent souvent dans les essais de stade avancé. “Le bumétanide en est la preuve”, dit-il.

Une autre question avant Iama est de savoir comment sélectionner au mieux les participants aux essais. Bien que la manipulation de NKCC1 pour stimuler l’activité du GABA ait du sens pour l’épilepsie, où l’hyperexcitabilité est un élément central du mécanisme de la maladie, dit Veenstra-VanderWeele, dans l’autisme, ce mécanisme ne sera probablement pertinent que pour un sous-ensemble de personnes autistes.

Bruing est d’accord. “Les médicaments développés à partir d’une hypothèse mécaniste spécifique n’auront pas une large applicabilité dans un spectre très hétérogène”, dit-il. Cela signifie que les chercheurs devront utiliser des critères d’inclusion clairs et spécifiques.

L’année dernière, Bruining et ses collègues ont rapporté qu’ils pouvaient utiliser l’électroencéphalographie pour déterminer si les enfants avaient une signalisation cérébrale atypique – et ils pouvaient prédire avec succès quels enfants répondraient au bumétanide. En outre, dit-il, il pourrait être possible d’identifier des profils comportementaux ou sensoriels spécifiques qui sont susceptibles d’être présents chez les intervenants.

Il sera également important de définir des méthodes permettant d’évaluer si les participants réagissent, dit Hardan. “Il y a probablement des composés que nous avons étudiés au fil des ans qui n’ont pas montré de résultats positifs – non pas parce qu’ils ne sont pas efficaces, mais parce que les échelles que nous utilisons ne sont pas assez sensibles pour détecter une différence entre la ligne de base et la fin de le procès.”

On ne sait pas comment des changements dans les niveaux de chlorure conduiraient aux traits observés dans l’autisme – ou aux autres conditions neurodéveloppementales dans lesquelles ils ont été observés. Et certains chercheurs disent qu’on ne sait toujours pas quelle molécule cibler. La société de biotechnologie Ovid Therapeutics teste si un médicament qui active KCC2 peut traiter l’épilepsie réfractaire.

Jeremy Levin, président-directeur général d’Ovid, note que l’expression de KCC2 augmente au cours du développement, parallèlement à l’augmentation de la signalisation inhibitrice, contrairement à NKCC1, qui est normalement présent à des niveaux constants tout au long de la vie. KCC2 est également présent exclusivement dans le système nerveux central, contrairement à NKCC1, qui est exprimé dans plusieurs types de cellules dans tout le corps, donc l’idée d’utiliser NKCC1 comme cible du transporteur d’ions chlorure donne une pause à Levin.

Il note également que les évaluations comportementales utilisées dans les essais cliniques sur les médicaments contre l’autisme “sont très difficiles à définir objectivement”. Cela fait de l’autisme un endroit risqué pour commencer, par rapport à l’épilepsie réfractaire, où le succès ou l’échec est beaucoup plus clair à voir, dit-il.

Mais même si NKCC1 ne régule les niveaux d’ions chlorure qu’indirectement, l’effet biologique de le bloquer et d’activer KCC2 devrait être le même, explique Claudio Rivera, directeur de recherche en neurosciences à l’Université d’Helsinki en Finlande et professeur de neurosciences à l’Université d’Aix-Marseille en Marseille, France. “C’est un mécanisme très compliqué que les gens ne comprennent toujours pas vraiment”, dit-il, ajoutant qu’un médicament tel que IAMA-6 qui frappe NKCC1 avec spécificité pourrait être extrêmement précieux. Cela permettrait aux chercheurs de tester proprement l’hypothèse selon laquelle l’ajustement du niveau d’activité inhibitrice dans le cerveau peut améliorer les traits de l’autisme. L’essayer, dit-il, “a beaucoup de sens”.

La partie difficile de la démonstration des avantages d’IAMA-6 pour atténuer les traits de l’autisme dans la clinique reste à venir, mais l’équipe de la société est convaincue que le médicament atteindra la ligne d’arrivée. Quoi qu’il en soit, dit De Vivo, la force d’Iama en tant qu’entreprise réside dans sa capacité à créer de nouveaux composés qui régulent les niveaux d’ions chlorure sans les effets secondaires des médicaments antérieurs – “et c’est très prometteur”.